汉高祖刘邦尚未显贵、还是普通百姓时，萧何屡次凭借自身官职的权限庇护他。刘邦出任亭长后，萧何也时常对他多加协助。后来刘邦以官吏身份前往咸阳服役，其他官员都馈赠他三百钱，唯有萧何赠了五百钱。
秦朝的御史到泗水郡督查郡中政务时，萧何跟随御史的下属处理事务，总能将事情办得条理分明、毫无疏漏。随后萧何担任泗水郡卒史一职，在公务考核中排名首位。秦朝的御史打算入朝奏请调遣萧何，萧何多次推辞，才得以留在原地未被调走。
后来汉高祖刘邦起兵反秦，成为沛公，萧何常常以助手的身份协助他处理公务。沛公攻入咸阳后，众将领都争先恐后地赶往秦朝的府库，瓜分金银布帛等财物，唯独萧何率先进入宫廷，收集秦朝丞相与御史所掌管的法令条文、地理图谱、户籍档案等文献资料，并妥善收藏起来。沛公成为汉王后，任命萧何为丞相。项羽和诸侯的军队进入咸阳，一番屠杀焚烧后便离去了。汉王之所以能详尽掌握天下的险要关口、各地的户数人口、各方势力的强弱对比以及百姓的疾苦等情况，全因萧何完整获取了秦朝的地图、文书等资料。萧何还向汉王举荐韩信，汉王便任命韩信为大将军。这件事的详细记载在《淮阴侯列传》里。
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汉王率领军队向东进军，平定了三秦之地，萧何以丞相的身份留守并治理巴蜀地区，安抚当地百姓，颁布政令，为前线军队供应粮草。汉二年（公元前205年），汉王与各路诸侯联合攻打楚军，萧何留守关中，侍奉太子，治理栎阳。他制定法令与规章，修建宗庙、社稷、宫室与县邑，每做一件事，都会事先向汉王禀报，得到汉王许可后，才具体去执行；若遇到来不及禀报的情况，便根据实际情况灵活处理，等汉王返回后再向他汇报详情。萧何在关中掌管户籍人口，征集粮草运送到前线军队。汉王军中多次出现大量士兵逃亡的情况，萧何常常征调关中的士兵，补充军队的空缺。汉王因此特意委任萧何全权处理关中的政务。
汉三年（公元前204年），汉王的军队与项羽的军队在京县、索城一带对峙，汉王多次派使者前往慰问丞相萧何。有个名叫鲍生的人对萧何说：“汉王在前线风餐露宿，却多次派使者来慰问您，这其实是对您心存疑虑。为您考虑，不如派您子孙兄弟中能打仗的人全都到军营中效力，这样汉王必定会更加信任您。”萧何听从了鲍生的计策，汉王得知后果然非常高兴。
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汉五年（公元前202年），汉王已经消灭项羽，平定了天下，于是开始论功行赏。由于大臣们互相争夺功劳，过了一年多，功劳大小仍未确定。汉高祖认为萧何的功劳最为卓著，封他为酂侯，赐予的食邑数量也最多。功臣们纷纷说道：“我们身披铠甲，手持兵器，亲身参与战斗，多的经历了上百次战役，少的也交锋了十多个回合，攻占城池，夺取土地，都立下了大小不同的战功。如今萧何没有这样的汗马功劳，只是动笔写文、发表议论，从不参与战斗，封赏却反而在我们之上，这是为什么呢？”汉高祖问道：“各位懂打猎吗？”大臣们回答说：“懂打猎。”汉高祖又问：“知道猎狗吗？”大臣们说：“知道。”汉高祖说：“打猎的时候，追赶并撕咬野兽的是猎狗，而发现野兽踪迹、指明野兽位置的是猎人。如今各位只能捉到野兽罢了，这样的功劳就如同打猎时猎狗的功劳。至于萧何，他却是发现野兽踪迹、指明猎取目标的人，他的功劳就如同打猎时猎人的功劳。况且各位只是以个人身份追随我，最多的也不过一家两三个人。可萧何却让自己家族中的几十人都来跟随我平定天下，这份功劳是不能忘记的。”大臣们听后都不敢再提出反对意见。
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列侯都已受到封赏，等到大臣们向汉高祖进言评定官位次序时，大臣们都说：“平阳侯曹参身上有七十处伤口，攻城夺地，功劳最大，应当排在第一位。”汉高祖已经委屈了功臣们，给了萧何较多的封赏，到评定位次时便没有再反驳大家，但心里还是想把萧何排在第一位。关内侯鄂千秋进言说：“各位大臣的看法是错误的。曹参虽然有转战各地、夺取土地的功劳，但这不过是一时的功绩。大王与楚军对峙五年，多次损失军队，士兵逃散，大王自己也有好几次孤身逃脱。但萧何常常从关中派遣军队补充前线，这些都不是皇上下令让他做的，每当数万士兵奔赴前线时，都正是大王处境最危急的时刻，这样的情况已经发生过很多次了。汉军与楚军在荥阳对峙多年，军中没有现成的粮食，萧何从关中用车船运送粮食，军粮供应从未短缺。陛下虽然多次失去崤山以东的土地，但萧何始终保全关中等待陛下归来，这是流传万世、永不磨灭的功勋啊。如今即便没有上百个像曹参这样的人，对汉室又有什么损失呢？汉室就算得到这些人，也未必能得以保全。怎能让一时的功劳凌驾在万世不朽的功勋之上呢！应当让萧何排在第一位，曹参排在第二位。”汉高祖说：“说得好。”于是便确定萧何为第一位，还特别恩准他可以佩剑穿鞋上殿，上朝时不必按照礼仪小步快走。
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汉高祖说：“我听说推荐贤才的人应当得到上等的奖赏。萧何的功劳虽然很大，经过鄂君的表彰后，就更加显赫了。”于是根据鄂千秋原本受封的关内侯食邑，加封他为安平侯。当天，萧何的父子兄弟十多人都被赐予了食邑。后来又加封萧何两千户食邑，这是因为汉高祖过去到咸阳服役时，萧何比别人多送了二百钱给自己的缘故。
汉十一年（公元前196年），陈豨发动叛乱，汉高祖亲自率领军队前往邯郸。平叛工作还没结束，淮阴侯韩信又在关中谋反，吕后采用了萧何的计策，诛杀了淮阴侯。这件事的详细记载在《淮阴侯列传》里。汉高祖得知淮阴侯已死，便派使者任命丞相萧何为相国，加封五千户食邑，还命令五百名士兵、一名都尉组成相国的卫队。因此很多人都来向萧何祝贺，只有召平为他表示哀悼。召平原是秦朝的东陵侯，秦朝灭亡后，他被贬为平民，家境贫寒，在长安城东面种瓜。他种的瓜味道甘甜，所以世人称这种瓜为“东陵瓜”，这是依据召平过去的封号来命名的。召平对相国萧何说：“灾祸从此就要开始了。皇上在外面领兵作战，风吹日晒，而您留守朝中，没有经历战事的危险，却被增加封邑并配备卫队，这是因为淮阴侯刚在京城谋反，皇上对您的心思也产生了怀疑。设置卫队保护您，并非是皇上宠爱您，希望您推辞封赏不要接受，把家中的财产、物资全部捐献给军队，这样皇上心里才会高兴。”萧相国听从了召平的计策，汉高祖得知后果然十分高兴。 copyright jirehuo.com
汉十二年（公元前195年）的秋天，黥布发动叛乱，汉高祖亲自率领军队征讨他，多次派人来询问萧相国在做些什么。萧相国因为皇上在军中，便在后方安抚鼓励百姓，把自己的家产全部捐献给军队，和讨伐陈豨时的做法一样。有一个门客劝萧相国说：“您遭受灭族之灾的日子不远了。您身居相国之位，功劳排在第一位，还能再增加功劳吗？您当初进入关中就深得民心，到现在已经十多年了，百姓都亲近依附您，您依旧勤勉做事，与百姓关系融洽，深受百姓爱戴。皇上之所以多次询问您的情况，是担心您的威望震动关中。如今您为何不多购置田地，采用低价购买、赊欠等方式来败坏自己的名声呢？这样一来，皇上的心里才会安定。”于是萧相国听从了这个门客的计策，汉高祖这才十分高兴。
汉高祖征讨完黥布的军队回来，百姓拦在路上呈递文书，说相国低价强买百姓的田地房屋，数量非常多。汉高祖回到京城，萧相国前来拜见。汉高祖笑着说：“你这个相国竟然是这样‘为百姓谋利’啊！”汉高祖把百姓的上书都交给萧相国，说：“你自己去向百姓们谢罪吧。”萧相国趁机请求说：“长安一带土地稀少，上林苑中有很多空地，已经荒废了，臣希望让百姓们进去耕种收获粮食，留下禾秆作为禽兽的饲料。”汉高祖大怒说：“相国你大量收受商人的财物，然后就为他们请求占用我的上林苑！”于是就把萧相国交给廷尉，用镣铐把他拘禁起来。几天之后，有一位姓王的卫尉侍奉汉高祖时，上前问道：“相国犯了什么滔天大罪，陛下把他拘禁得如此严厉？”汉高祖说：“我听说李斯辅佐秦始皇时，有了功劳就归给君主，出了差错就自己承担。如今相国大量收受奸商的钱财，还为他们请求占用我的苑林，以此来向百姓讨好，所以把他铐起来治罪。”王卫尉说：“在自己的职责范围内，如果做对百姓有利的事并为百姓请求，这确实是宰相分内的工作，陛下怎么能怀疑相国收受商人的钱财呢！况且陛下对抗楚军多年，陈豨、黥布反叛时，陛下又亲自带兵前去平定叛乱，当时相国留守关中，他只要稍动心思，函谷关以西的土地就不会归陛下所有了。相国不在那个时候为自己谋取利益，如今却会贪图商人的钱财吗？再说秦始皇正是因为听不到自己的过错才失去天下的，李斯为君主分担过错的做法，又哪里值得效仿呢？陛下为什么把宰相怀疑到如此浅薄的地步啊！”汉高祖听后心里不太痛快。当天，就派人手持符节赦免并释放了萧相国。萧相国年纪已大，一向谦恭谨慎，入宫拜见汉高祖时，光着脚步行上前请罪。汉高祖说：“相国算了吧！你为百姓请求苑林，我没有答应，我不过是像桀、纣那样的君主，而你却是贤明的宰相。我之所以把你用镣铐拘禁起来，是想让百姓们知道我的过错。” 本文来自jirehuo.com
萧何和曹参一向没什么交情，到萧何病重时，汉孝惠帝亲自去探望他的病情，趁机问道：“您如果去世了，谁可以接替您的职位呢？”萧何回答说：“最了解臣下的人，莫过于君主了。”汉孝惠帝说：“曹参怎么样？”萧何叩头说：“陛下找到了合适的人选！我即便死了也没有什么遗憾了！”
萧何购置田地房屋时，必定选择贫困偏僻的地方，建造住宅时也不修筑有矮墙的房屋。他说：“我的后代如果贤能，就会学习我的俭朴作风；如果后代不贤能，这些田地房屋也不会被有权势的人家夺走。”
汉孝惠帝二年（公元前193年），相国萧何去世，谥号为文终侯。
萧何的后代中，因为犯罪而失去侯爵封号的有四代，每当爵位断绝的时候，天子总会重新寻找萧何的后代，续封为酂侯，功臣中没有谁能比得上他这样的待遇。
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太史公说：相国萧何在秦朝时只是个文职小官，才能平庸，没有什么出众的表现。等到汉室兴盛，依靠帝王的声望，萧何谨慎地坚守自己的职责，根据百姓痛恨秦朝严苛法令的情况，顺应历史大势，为百姓废除旧法、推行新政。韩信、黥布等人都已被诛杀，萧何的功勋就更加显得光辉耀眼。他的地位在群臣中居首位，声望延续到后代，能够和闳夭、散宜生等人比光辉、争高下了。
萧何担任官职时，有文才而不急躁严苛。后来，他协助刘邦成为汉王，秉承着先辈的遗志。他在关中的军事安排得当，粮草运输调度得法，立下了不少功劳。虽然汉军多次陷入疲惫的境地，但他坚信秦军最终一定会失败。他制定合理的法令规章，长期坚守关中，最终帮助收复了失地。他对敌人的动向了解得十分清楚，他的功劳是名副其实的。政令统一，国家安定。他承蒙君主的宠爱，勤奋工作，振奋精神，治理好国家。